L'attuale trattamento della emofilia comporta frequenti infusioni endovenose di fattori di coagulazione, che sono associati a una protezione emostatica variabile, un carico elevato di trattamento e un rischio di sviluppo di alloanticorpi inibitori.
Fitusiran, una terapia sperimentale di interferenza dell’RNA ( RNAi ) che colpisce l' antitrombina ( codificata da SERPINC1 ), è in fase di sviluppo per affrontare questi e altri limiti.
In uno studio di fase 1 di aumento graduale della dose ( dose-escalation ) sono stati arruolati 4 volontari sani e 25 partecipanti con emofilia A o B moderata o grave che non presentavano alloanticorpi inibitori.
I volontari sani hanno ricevuto una singola iniezione sottocutanea di Fitusiran ( alla dose di 0.03 mg per chilogrammo di peso corporeo ) oppure placebo.
I pazienti con emofilia hanno ricevuto 3 iniezioni di Fitusiran somministrate una volta alla settimana ( a una dose di 0.015, 0.045 o 0.075 mg per chilogrammo ) o una volta al mese ( alla dose di 0.225, 0.45, 0.9, o 1.8 mg per chilogrammo o una dose fissa di 80 mg ).
Gli obiettivi dello studio erano valutare le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche e la sicurezza di Fitusiran.
Durante lo studio non sono stati osservati eventi tromboembolici. Gli eventi avversi più comuni sono stati lievi reazioni al sito di iniezione.
I livelli plasmatici di Fitusiran sono aumentati in modo dose-dipendente e non hanno mostrato accumulo con somministrazioni ripetute.
Il regime mensile ha indotto una riduzione media della antitrombina massima dose-dipendente del 70-89%, rispetto al basale.
Una riduzione del livello di antitrombina superiore al 75% rispetto al basale ha portato a valori medi di picco della trombina all'estremità inferiore dell'intervallo osservato nei partecipanti sani.
In conclusione, la somministrazione sottocutanea una volta al mese di Fitusiran ha portato a un abbassamento dose-dipendente del livello di antitrombina e a un aumento della generazione di trombina nei partecipanti con emofilia A o B che non presentavano alloanticorpi inibitori. ( Xagena2017 )
Pasi KJ et al, N Engl J Med 2017; 377: 819-828
Emo2017 Farma2017
