La prevenzione della malattia da trapianto contro ospite ( GvHD ) senza recidiva maligna è l'obiettivo generale del trapianto di cellule emopoietiche ( HCT ) allogeniche .
Sono stati valutati i regimi utilizzando sia Maraviroc, Bortezomib, o Ciclofosfamide post-trapianto per la profilassi di GvHD rispetto ai controlli trattati con la combinazione di Tacrolimus e Metotrexato utilizzando un nuovo endpoint primario composito per identificare l'intervento più promettente da testare ulteriormente in uno studio di fase 3.
In uno studio prospettico multicentrico di fase 2, i pazienti adulti di età compresa tra 18 e 75 anni che hanno ricevuto condizionamento a ridotta intensità con trapianto di cellule emopoietiche sono stati assegnati casualmente a Tacrolimus, Micofenolato mofetile e Ciclofosfamide post-trapianto ( Ciclofosfamide 50 mg/kg nei giorni 3 e 4, seguito da Tacrolimus a partire dal giorno 5 e Micofenolato mofetile a partire dal giorno 5 a 15 mg/kg tre volte al giorno per non superare 1 g dal giorno 5 al giorno 35 ); Tacrolimus, Metotrexato e Bortezomib ( Bortezomib 1.3 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1, 4 e 7 dopo HCT ); o Tacrolimus, Metotrexato e Maraviroc ( Maraviroc 300 mg per via orale due volte al giorno dal giorno -3 al giorno 30 dopo HCT ).
Il Metotrexato è stato somministrato al dosaggio di 15 mg/m2 in bolo endovenoso al giorno 1 e a 10 mg/m2 in bolo endovenoso nei giorni 3, 6 e 11 dopo trapianto di cellule emopoietiche; Tacrolimus è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 0.05 mg/kg due volte al giorno ( o equivalente orale ) a partire dal giorno -3 ( eccetto Ciclofosfamide post-trapianto, come indicato ), con un livello target di 5-15 ng/ml.
Tacrolimus è stato somministrato continuativamente almeno fino al giorno 90 ed è stato ridotto gradualmente dal giorno 180.
Ciascun gruppo di studio è stato confrontato separatamente con una contemporanea coorte prospettica non-randomizzata di pazienti ( gruppo di controllo ) che soddisfacevano gli stessi criteri di ammissibilità dello studio, ma che erano stati trattati con Tacrolimus e Metotrexato in Centri non-partecipanti allo studio.
L'endpoint primario, sopravvivenza libera da GvHD e libera da recidiva [ GRFS ], è stato definito come il tempo dal trapianto HCT all'esordio di GvHD acuta di grado 3-4, GvHD cronica con necessità di immunosoppressione sistemica, recidiva o morte.
Tra il 2014 e il 2016, 273 pazienti da 31 Centri statunitensi sono stati assegnati in modo casuale ai tre bracci dello studio: 89 a Tacrolimus, Metotrexato e Bortezomib; 92 a Tacrolimus, Metotrexato e Maraviroc; 92 a Tacrolimus, Micofenolato mofetile e Ciclofosfamide post-trapianto; e 6 sono stati esclusi.
Tra il 2014 e il 2016, 224 controlli hanno ricevuto Tacrolimus e Metotrexato.
I controlli erano generalmente ben bilanciati, tranne che per le comorbilità più frequenti rispetto ai gruppi di intervento e per una diversa distribuzione dei regimi di condizionamento utilizzati.
Rispetto ai controlli, l’hazard ratio ( HR ) per GRFS è stato pari a 0.72 ( P=0.044 ) per Tacrolimus, Micofenolato mofetile e Ciclofosfamide post-trapianto, 0.98 ( P=0.92 ) per Tacrolimus, Metotrexato e Bortezomib e 1.10 ( P=0.49 ) per Tacrolimus, Metotrexato e Maraviroc.
238 pazienti hanno riportato tossicità di grado 3 o 4: 12 ( 13% ) hanno avuto eventi di grado 3, e 67 ( 73% ) hanno avuto eventi di grado 4 con Tacrolimus, Micofenolato mofetile e Ciclofosfamide post-trapianto; 10 ( 11% ) hanno avuto eventi di grado 3 e 68 ( 76% ) hanno avuto eventi di grado 4 con Tacrolimus, Metotrexato e Bortezomib; 18 ( 20% ) hanno avuto eventi di grado 3 e 63 ( 68% ) hanno avuto eventi di grado 4 con Tacrolimus, Metotrexato e Maraviroc.
Le tossicità più comuni sono state ematologiche ( 77, 84%, per Tacrolimus, Micofenolato mofetile e Ciclofosfamide post-trapianto; 73, 82%, per Tacrolimus, Metotrexato e Bortezomib; 78, 85%, per Tacrolimus, Metotrexato e Maraviroc ) e cardiache ( 43, 47%; 44, 49%; 43, 47%, rispettivamente ).
Tacrolimus, Micofenolato mofetile e Ciclofosfamide post-trapianto è stato l'intervento più promettente, ottenendo la migliore GRFS; questo regime verrà quindi prospetticamente confrontato con Tacrolimus e Metotrexato in uno studio randomizzato di fase 3. ( Xagena2019 )
Bolaños-Meade J et al, Lancet Haematology 2019; 6: 132-143
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