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Trattamento PET-adattato per linfoma di Hodgkin avanzato di nuova diagnosi


La terapia a dose aumentata di Bleomicina, Etoposide, Doxorubicina, Ciclofosfamide, Vincristina, Procarbazina e Prednisone ( BEACOPP intensificato ) migliora la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nei pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato rispetto alla Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina e Dacarbazina ( ABVD ), ma è associata con l’aumento dei rischi di tossicità ematologica, mielodisplasia secondaria o leucemia e infertilità.

Si è determinato se il monitoraggio PET ( tomografia a emissione di positroni ) durante il trattamento possa consentire la riduzione graduale della dose mediante un cambio di regime ( da BEACOPP intensificato ad ABVD ) nei responder precoci senza perdita di controllo della malattia rispetto al trattamento standard senza monitoraggio PET.

AHL2011 è uno studio randomizzato, di non-inferiorità, di fase 3 condotto in 90 Centri in Belgio e Francia.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 16 e 60 anni e avevano un linfoma di Hodgkin di nuova diagnosi, escluso il sottotipo nodulare a predominanza linfocitaria, un punteggio ECOG performance status inferiore a 3, un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi, uno stadio della malattia Ann Arbor III, IV o IIB con rapporto mediastino-torace di 0.35 o maggiore o localizzazione extranodale e non avevano ricevuto alcun trattamento precedente per il linfoma di Hodgkin.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento standard ( BEACOPP intensificato ogni 21 giorni per 6 cicli ) o al trattamento guidato da PET.
Tutti i pazienti hanno ricevuto 2 cicli di BEACOPP intensificato di prima linea, dopo di che è stata fatta una valutazione mediante PET ( PET2 ).
Nel gruppo di trattamento standard, i pazienti PET2 hanno completato 2 cicli aggiuntivi di terapia di induzione con BEACOPP intensificato indipendentemente dai risultati di PET2.

Nel gruppo di trattamento guidato dal PET, i pazienti con scansioni PET2 positive hanno ricevuto gli ulteriori 2 cicli di BEACOPP intensificato e quelli con una scansione PET2 negativa sono passati a 2 cicli di ABVD per la restante terapia di induzione.

In entrambi i gruppi di trattamento, è stata utilizzata la PET alla fine della terapia di induzione per decidere se continuare con la terapia di consolidamento in quelli con scansioni negative o iniziare la terapia di salvataggio in pazienti con scansioni positive ( 2 cicli di ABVD in pazienti PET2-negativi nel braccio guidato da PET o 2 cicli di BEACOPP intensificato ).

BEACOPP intensificato consisteva di Bleomicina 10 mg/m2 e Vincristina 1.4 mg/m2 per via endovenosa al giorno 8, Etoposide 200 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1-3, Doxorubicina 35 mg/m2 e Ciclofosfamide 1.250 mg/m2 per via endovenosa al giorno 1, 100 mg/m2 di Procarbazina orale nei giorni 1-7 e 40 mg/m2 di Prednisone orale nei giorni 1-14.
Il regime ABVD è stato somministrato ogni 28 giorni ( Doxorubicina 25 mg/m2, Bleomicina 10 mg/m2, Vinblastina 6 mg/m2, e Dacarbazina 375 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 15 ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore.
Le analisi di non-inferiorità sono state condotte per intention-to-treat e per protocollo.
Lo studio aveva un margine di non-inferiorità del 10%, per mostrare la non-inferiorità del trattamento guidato da PET rispetto all'assistenza standard con l'80% di potenza e un alfa del 2.5% ( unilaterale ).

Dal 2011 al 2014 sono stati arruolati 823 pazienti: 413 nel gruppo terapia standard e 410 nel gruppo guidato da PET.

346 su 410 pazienti ( 84% ) nel gruppo di trattamento guidato da PET sono stati assegnati a ricevere ABVD e 51 ( 12% ) a continuare a ricevere BEACOPP intensificato dopo PET2.

Con un follow-up mediano di 50.4 mesi, la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni per intention-to-treat è stata pari a 86.2% nel gruppo di trattamento standard rispetto a 85.7% nel gruppo con trattamento guidato da PET ( hazard ratio, HR=1.084; P=0.65 ) e per protocollo i valori erano 86.7% e 85.4%, rispettivamente ( HR=1.144; P=0.74 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati leucopenia ( 381, 92%, nel gruppo di trattamento standard e 387, 95%, nel gruppo con trattamento guidato da PET ), neutropenia ( 359, 87%, vs 366, 90% ), anemia ( 286, 69%, vs 114, 28% ), trombocitopenia ( 271, 66%, vs 163, 40% ), neutropenia febbrile ( 145, 35%, vs 93, 23% ), infezioni ( 88, 22%, vs 47, 11% ) e disturbi gastrointestinali ( 49, 11%, vs 48, 11% ).

Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 192 pazienti ( 47% ) nel gruppo di trattamento standard e in 114 ( 28% ) nel gruppo con trattamento guidato da PET, comprese le infezioni ( 84 su 412, 20%, vs 50 su 407, 12% ) e neutropenia febbrile ( 21, 5%, vs 23, 6% ).
6 ( 1% ) pazienti nel gruppo terapia standard sono deceduti per cause correlate al trattamento ( 2 per shock settico, 2 per pneumopatia, 1 per insufficienza cardiaca e 1 per leucemia mieloblastica acuta ), così come 2 ( inferiore a 1% ) nel gruppo di trattamento guidato da PET ( 1 per shock settico e 1 per leucemia mieloblastica acuta ).

La PET dopo due cicli di induzione con chemioterapia BEACOPP intensificata ha guidato in modo sicuro il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato e ha consentito l'uso del regime ABVD nei responder precoci senza compromettere il controllo della malattia e la tossicità ridotta.
La stadiazione con PET ha permesso un monitoraggio accurato del trattamento in questo studio e potrebbe essere considerata una strategia per la gestione di routine dei pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato. ( Xagena2019 )

Casasnovas RO et al, Lancet Oncology 2019; 20: 202-215

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