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Determinanti di funzione ovarica dopo terapia adattata alla risposta nei pazienti con linfoma di Hodgkin avanzato: studio RATHL


Gli effetti avversi sulla funzione riproduttiva sono una delle principali preoccupazioni in giovani donne trattate con chemioterapia per linfoma di Hodgkin avanzato.
Sono stati identificati i fattori di rischio per l'entità del danno ovarico nelle donne con linfoma di Hodgkin trattate con diversi regimi chemioterapici per fornire consigli accurati sulle opzioni per la conservazione della fertilità.

Sono state reclutate partecipanti di sesso femminile dallo studio randomizzato di fase 3 RATHL, di età compresa tra 18 e 45 anni, in base alla disponibilità delle partecipanti presso i siti di reclutamento nel Regno Unito.
I criteri di inclusione chiave RATHL erano linfoma di Hodgkin classico istologicamente confermato, stadio IIB-IV o IIA con caratteristiche sfavorevoli ( malattia bulky o più di due siti coinvolti ), trattamenti precedenti, e un performance status di 0-3.

Come parte di RATHL, le partecipanti sono state trattate con due cicli di Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina e Dacarbazina ( ABVD ) o AVD seguiti da una scansione PET-TC provvisoria.

Le partecipanti che hanno avuto scansioni negative ( punteggio PET di 1-3 secondo la classificazione di Lugano ) sono state assegnate in modo casuale stratificando per punteggio PET e centro di studio, a continuare ABVD o AVD per altri quattro cicli. Le partecipanti con scansioni positive ( punteggio PET di 4 o 5 ) sono state sottoposte a trattamento con Bleomicina, Etoposide, Doxorubicina, Ciclofosfamide, Vincristina, Procarbazina e Prednisolone ( BEACOPP-14 o BEACOPP con incremeno del dosaggio ) per quattro cicli.

Per il sottostudio di coorte prospettico guidato dal protocollo, la funzione ovarica è stata valutata prima del trattamento, durante la chemioterapia e poi ogni anno per 3 anni mediante misurazioni nel siero dell’ormone antimulleriano e dell’ormone follicolo-stimolante.

Tra il 2010 e il 2012, sono stati reclutati 67 partecipanti idonei per questo studio prospettico di coorte; 57 avevano ricevuto ABVD o AVD ( gruppo ABVD-AVD ) e dieci BEACOPP-14 o BEACOPP scalato ( gruppo BEACOPP ).

Il follow-up è stato fissato a 3 anni.

Le concentrazioni di ormone antimulleriano sono diminuite durante entrambi i regimi chemioterapici.

A 1 anno dalla chemioterapia, le concentrazioni di ormone antimulleriano si sono ridotte a una media di 10.5 pmol/l nel gruppo ABVD-AVD, ma dopo BEACOPP è stato osservato un piccolo recupero ( mediana 0.11 pmol/l ).

Anche l'età ha influenzato il recupero della funzione ovarica, con un recupero dell’ormone antimulleriano nelle partecipanti di età pari o superiore a 35 anni nel gruppo ABVD-AVD del 37% delle concentrazioni prima del trattamento, rispetto al recupero completo del 127% in quelle di età inferiore ai 35 anni ( P minore di 0.0001 ).

Il recupero dell'ormone follicolo-stimolante a meno di 25 UI/l si è verificato per il 95% delle donne di età inferiore ai 35 anni nel gruppo ABVD-AVD a 2 anni, e anche esso dipendeva dall'età ( hazard ratio, HR=0.49, P minore di 0.0001 ).

Il recupero ridotto della funzionalità ovarica osservato nelle donne di età superiore ai 35 anni trattate con ABVD o AVD rispetto alle donne più giovani ha indicato che il trattamento potrebbe ridurre la loro durata riproduttiva, e supporta la discussione sulla conservazione della fertilità prima del trattamento.
Le donne trattate con BEACOPP devono essere informate della potenziale elevata gonadotossicità della terapia.
Questi risultati giustificano ulteriori indagini in ampi studi prospettici con fertilità e durata della vita riproduttiva come esiti. ( Xagena2018 )

Anderson RA et al, Lancet Oncol 2018; 19: 1328-1337

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