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Identità clonali distinte di leucemia linfoblastica acuta a cellule B derivanti dalla terapia con Lenalidomide per il mieloma multiplo


I pazienti con mieloma multiplo ( MM ) trattati con Lenalidomide ( Revlimid ) raramente sviluppano una leucemia linfoblastica acuta a cellule B ( B-ALL ) secondaria.
La relazione clonale e biologica tra queste neoplasie sequenziali non è ancora ben definita.

Sono stati identificati 17 pazienti con mieloma multiplo trattati con Lenalidomide che successivamente hanno sviluppato leucemia linfoblastica acuta a cellule B.

I campioni dei pazienti sono stati valutati mediante sequenziamento, ibridazione citogenetica / fluorescenza in situ ( FISH ), colorazione immunoistochimica ( IHC ) e valutazione della clonalità della catena pesante delle immunoglobuline ( IgH ).

I campioni sono stati valutati per mutazioni condivise e geni mutati in modo ricorrente. Attraverso il sequenziamento dell'intero esoma e l'analisi citogenetica / FISH di 7 campioni accoppiati ( mieloma multiplo vs leucemia linfoblastica acuta a cellule B, abbinati ), non è stata osservata alcuna sovrapposizione mutazionale tra i campioni.

Clonotipi unici IgH dominanti tra i tumori sono stati osservati in 5 campioni accoppiati MM/B-ALL.
In tutti i 17 campioni di leucemia linfoblastica acuta a cellule B, 14 ( 83% ) hanno mostrato una variante TP53.
Tre campioni di mieloma multiplo con una profondità di sequenziamento sufficiente ( superiore a 500x ) hanno rivelato cellule rare ( media dello 0.6% di frequenza allelica variante o 1.2% di cellule ) con la stessa variante TP53 identificata nel successivo campione di leucemia linfoblastica acuta a cellule B.

Una mancanza di sovrapposizione mutazionale tra i campioni di mieloma multiplo e leucemia linfoblastica acuta a cellule B è indice che la leucemia linfoblastica acuta a cellule B si è sviluppata come un secondo tumore maligno derivante da una popolazione fondatrice di cellule che probabilmente rappresentava un'emopoiesi clonale non-correlata causata da una mutazione TP53.

Le varianti ricorrenti in TP53 nei campioni di leucemia linfoblastica acuta a cellule B hanno indicato un percorso comune per la trasformazione maligna che potrebbe essere simile a quello della leucemia mieloide acuta TP53-mutante correlata al trattamento.

La presenza di rare cellule contenenti varianti TP53 nel midollo osseo all'inizio del trattamento con Lenalidomide suggerisce che le popolazioni cellulari contenenti varianti TP53 si espandono in presenza di Lenalidomide per aumentare la probabilità di sviluppo di leucemia linfoblastica acuta a cellule B. ( Xagena2023 )

Barnell EK et al, Blood Adv 2023; 7: 236-245

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