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Rischio genetico di linfoma extranodale a cellule NK/T: uno studio di associazione sull'intero genoma in più popolazioni


Il linfoma extranodale a cellule NK/T ( NKTCL; tipo nasale ) è un tumore maligno aggressivo con una prevalenza particolarmente elevata nelle popolazioni asiatiche e latinoamericane.
L'infezione da virus di Epstein-Barr ( EBV ) ha un ruolo nella patogenesi del linfoma NKTCL, e le varianti HLA-DPB1 sono fattori di rischio per la malattia.

L'obiettivo di uno studio è stato quello di identificare ulteriori nuove varianti genetiche che influenzano il rischio di linfoma NKTCL.

È stato condotto uno studio di associazione su tutto il genoma in più popolazioni dell'Asia orientale.
È stata reclutata una coorte di scoperta di 700 casi con linfoma NKTCL e 7.752 controlli senza linfoma NKTCL di origine cinese Han da 19 centri nelle regioni meridionali, centrali e settentrionali della Cina e quattro campioni di replicazione indipendenti che hanno incluso 717 casi e 12.650 controlli.
Tre di questi campioni indipendenti ( 451 casi e 5.301 controlli ) provenivano da 8 centri nelle stesse regioni della Cina meridionale, centrale e settentrionale e il quarto ( 266 casi e 7.349 controlli ) proveniva da 11 centri di Hong Kong, Taiwan, Singapore e Corea del Sud.
Tutti i casi presentavano linfoma NKTCL primario che era stato confermato istopatologicamente e la corrispondenza con i controlli si basava sulla regione geografica e sulle origini autoriportate.

L'analisi della regressione logistica è stata effettuata in modo indipendente dalle regioni geografiche, seguita da meta-analisi a effetto fisso, per identificare i loci di suscettibilità.
È stata mappata ed esplorata la pertinenza funzionale dei loci di associazione a livello di genoma per lo sviluppo di linfoma NKTCL.

I dati genetici sono stati raccolti tra il 2008 e il 2019.

La meta-analisi di tutti i campioni, per un totale di 1.417 casi e 20.402 controlli, ha identificato due nuovi loci significativamente associati a linfoma NKTCL: IL18RAP su 2q12.1 ( rs13015714; p=2.83 x 10−16; odds ratio, OR=1.39 ) e HLA-DRB1 su 6p21.3 ( rs9271588; p=9.35 x 10−26; OR=1.53 ).

La mappatura fine e le analisi sperimentali hanno dimostrato che rs1420106 al promotore di IL18RAP era altamente correlato con rs13015714 e la variante di rischio rs1420106-A aveva un effetto up-regolatorio sull'espressione di IL18RAP.
I test di crescita cellulare in due linee cellulari del linfoma NKTCL ( cellule YT e SNK-6 ) hanno mostrato che il knockdown di IL18RAP ha inibito la proliferazione cellulare mediante arresto del ciclo cellulare nelle cellule del linfoma NKTCL.

L'analisi dell'associazione dell'aplotipo ha mostrato che l'aplotipo 47F-67I era associato a un rischio ridotto di linfoma NKTCL, mentre 47Y-67L era associato a un aumentato rischio di linfoma NKTCL.
Queste due posizioni sono parti componenti della tasca 7 ( P7 ) legante il peptide dell'eterodimero HLA-DR, suggerendo che queste alterazioni spieghino l'associazione a HLA-DRB1, indipendentemente dalle varianti HLA-DPB1 precedentemente riportate.

I risultati forniscono nuove informazioni sullo sviluppo del linfoma a cellule NK/T mostrando l'importanza dell'infiammazione e della regolazione immunitaria attraverso l'asse IL18-IL18RAP e la presentazione dell'antigene che coinvolge HLA-DRB1 e aiutando a identificare potenziali bersagli terapeutici.
In combinazione con ulteriori fattori di rischio genetici e altri, i risultati potrebbero essere potenzialmente utilizzati per stratificare le persone ad alto rischio di linfoma NKTCL per la prevenzione mirata. ( Xagena2020 )

Lin GW et al, Lancet Oncology 2020; 21: 306-316

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