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Una linfodeplezione ottimale con Fludarabina è associata a esiti migliori dopo la terapia con cellule CAR-T


Le cellule T del recettore chimerico dell'antigene ( CAR ) forniscono un'opzione terapeutica nelle neoplasie ematologiche. Tuttavia, il fallimento del trattamento dopo la risposta iniziale si avvicina al 50%.

Nel trapianto allogenico di cellule ematopoietiche, l'esposizione ottimale alla Fludarabina migliora la ricostituzione immunitaria, determinando una minore mortalità non dovuta a recidiva, e una maggiore sopravvivenza.
Si è ipotizzato che l'esposizione ottimale alla Fludarabina nella chemioterapia linfodepletiva prima della terapia con cellule CAR-T migliori gli esiti.

In un'analisi retrospettiva di pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante / refrattaria sottoposti a infusione di cellule CAR-T ( Tisagenlecleucel; Tisa-cel; Kymriah ) dopo chemioterapia linfodepletiva con Ciclofosfamide / Fludarabina, è stata stimata l'esposizione alla Fludarabina come area sotto la curva ( AUC; mg x h/l ) utilizzando un modello di farmacocinetica di popolazione convalidato.

L'esposizione alla Fludarabina è stata correlata alla sopravvivenza globale ( OS ), all'incidenza cumulativa di recidiva ( CIR ) e a un endpoint composito ( perdita di aplasia dei linfociti B, BCA, o recidiva ).

I pazienti eleggibili ( n=152 ) avevano un'età mediana di 12.5 anni, tasso di risposta dell'86% ( n=131 su 152 ), sopravvivenza globale a 12 mesi del 75.1% e CIR a 12 mesi del 36.4%.
L'esposizione ottimale alla Fludarabina è stata determinata come AUC maggiore o uguale a 13.8 mg x h/l.

Nelle analisi multivariate, i pazienti con AUC inferiore a 13.8 mg × h/l hanno mostrato una CIR 2.5 volte maggiore ( hazard ratio, HR=2.45; P=0.005 ) e un rischio due volte maggiore di recidiva o perdita di aplasia delle cellule B ( HR=1.96; P=0.01 ), rispetto a quelli con esposizione ottimale alla Fludarabina.

L'elevato carico di malattia pre-infusione è risultato anche associato a un aumento del rischio di recidiva ( HR=2.66; P=0.001 ) e decesso ( HR=4.77; P minore di 0.001 ).
Il dosaggio personalizzato basato sulla farmacocinetica per ottenere un'esposizione ottimale alla Fludarabina deve essere testato in studi prospettici e, sulla base di questa analisi, può ridurre la recidiva della malattia dopo la terapia con cellule CAR-T. ( Xagena2022 )

Fabrizio VA et al, Blood Adv 2022; 6: 1961-1968

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